Zolpidem vs. Eszopiclone vs. Zaleplon 임상적 작용

AT A GLANCE

졸피뎀(Zolpidem)은 불면증 치료제로 가장 널리 처방되고 있는 Z-약물(Z class drugs)로 다양한 제형이 개발되어 있어, 수면의 개시 및 유지에 유용하나, 야간 행동 증상 등의 부작용에 주의해야 한다. 에스조피클론(eszopiclone)은 수면의 개시 및 유지 모두에 유용하며 수면의 질과 효율을 개선해 주는 것으로 알려져 있다. 하지만, 이러한 효과를 잘 활용하기 위해서는 환자에게 특유의 입안 쓴맛에 대한 설명이 필요하다. 잘레프론(zaleplon)은 Z-약물 중 작용의 발현이 가장 빠르고, 짧은 반감기로 인해 수면 개시와 중간에 깨었을 때 재수면을 위해 활용될 수 있는 특징이 있다. 이러한 특징을 잘 알고 활용한다면 다양한 임상 상황에서 불면증으로 고통받는 환자들의 수면을 개선해 줄 수 있을 것이다.

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서론

불면장애(insomnia disorder)는 정신장애의 진단 및 통계 편람(DSM-5)에서 1) 잠에 들기가 어렵거나, 2) 잠을 유지하기가 어렵거나, 3) 아침에 일찍 깨는 증상이 주 3회 이상, 3개월 이상 지속될 때로 정의된다.

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불면증은 매우 흔한 증상으로, 간헐적인 단기 불면증은 전체 인구의 30~50%에서 발생하는 것으로 알려져 있으며, 만성 불면장애의 유병률은 선진국에서 6% 이상으로 보고된다. 미국에서 성인 인구의 30%가 불면증을 경험한다는 유병률 조사결과가 있으며, 이 중 10%는 만성 불면증으로 보고되었다. 노르웨이, 영국 등에서는 10%, 독일은 5.7%, 프랑스에서는 19%로 보고되고 있다.

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일반적으로 불면증은 남성보다 여성에서 훨씬 높은 유병률, 연령대가 높을수록 더 흔하게 관찰된다. 유럽 16개국에서 노년층을 대상으로 불면증의 유병률을 조사한 결과, 덴마크 16.6%에서 폴란드 31.2%까지 다양하게 조사되었다. 국내에서는 연구마다 유병률이 다르지만 불면 증상의 경우 17~23%로 보고되며, DSM-5의 불면장애 진단기준을 만족하는 불면증은 5% 내외로 보고되고 있다.

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불면장애의 치료방법에는 원인이 되는 기저 질환이나 요인이 있는지 확인하여 이를 개선하는 것이 우선적이다. 이와 동시에 수면제 사용 이전에 수면위생(sleep hygiene)교육을 포함한 인지행동치료를 적용해야 하며 특히 정신생리적 불면증의 경우 유용한 것으로 알려져 있다. 이러한 시도에도 불면 증상이 지속될 때 수면제 사용을 고려할 수 있다.

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수면제는 성인에게 가장 많이 사용되는 약물 중 하나이다. 미국 성인 6~10%가 수면제를 사용한 적이 있으며 유럽의 사용률은 이보다 더 높은 것으로 보고되었다. 우리나라 성인의 수면제 사용 추세에 관한 공식적 통계는 없지만 처방 증가추세는 수면장애 진료 건수 증가를 통해서도 반영된다. 수면제 처방은 치료 중인 만성질환과 함께 이루어지는 경우가 많다. 본 칼럼에서는 수면을 위해 주로 사용되는 약물 중에서 대표적인 약물들인 Z-약물들(에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀)에 대해 각각의 약리학적 특성의 차이를 알아보고 이에 따른 효과 및 부작용의 차이에 대해 설명하고자 한다.

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본론

Z-약물이라는 명칭은 이 약물들의 이름이 대부분 ‘Z’로 시작한다는 점에서 유래했다. 주요 Z-약물로 분류되는 약물들은 졸피뎀(Zolpidem), 졸피클론(Zopiclone), 에스조피클론(Eszopiclone), 그리고 잘레플론(Zaleplon)으로, 이 약물들 모두 이름의 첫 글자가 ‘Z’이다. 이러한 명칭은 주로 의학계에서 간편하게 불면증 치료제의 특정 그룹을 지칭하기 위해 사용된다. 대부분의 약물이 그 화학적 구조에 따라서 국제 순수 응용화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)이 정한 화학물 명명법에 따라 분류되는 것이 일반적인 것에 비하면 이는 특이한 통칭이다.

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Z-약물은 벤조디아제핀(benzodiazepine)과는 구조적으로 다르지만, 비슷한 방식으로 GABA-A 수용체에 작용해 수면 유도를 돕기 때문에, 불면증 치료에 자주 사용된다. Z-약물은 주로 GABA-A 수용체(receptor)의 α1 아형(subunit)에 선택적으로 작용한다. 이는 전통적인 벤조디아제핀이 다른 GABA-A 수용체 아형에 영향을 미치는 것과는 다르다. α1 아형은 진정 효과와 관련이 있으며, 이러한 선택적 작용은 진정 및 수면에 주요 작용한다. 이에 따라 Z-약물은 다른 아형의 작용인 항불안, 항경련, 근육 이완 및 기억 상실과 관련된 작용이 덜한 효과를 나타내는 것으로 생각된다. α1 아형에 선택적으로 작용하는 Z-약물의 이러한 특성은 특히 부작용과 연관이 있으며, 수면진정제로 사용되는 전통적 벤조디아제핀에 비해서 일반적으로 의존성 및 금단 증상의 위험이 더 낮은 것으로 알려져 있다. Z-약물 중 국내에서 현재 처방이 불가능한 졸피클론을 제외한 3가지 약물인 졸피뎀, 에스조피클론, 그리고 잘레플론의 특성과 함께 각각의 효과와 부작용을 비교해 다양한 임상적 상황에서 적절한 활용을 모색해 보려 한다.

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졸피뎀(Zolpidem)

졸피뎀은 수면 유도에 매우 효과적이다. 약물을 복용한 후 약 15~30분 이내에 효과가 나타나며, 주로 잠들기 어려운 경우에 유용하다. 또한 졸피뎀의 반감기는 약 2.5시간으로, 상대적으로 짧아서 수면 개시에 도움을 주면서도 다음 날 아침에 졸림 등의 잔여 효과가 낮게 나타난다. 졸피뎀의 오리지널 브랜드명이 엠비엔(Ambien)인데, 이는 am(오전)+bien(well) 즉, 오전에 좋다는 뜻으로 해석된다. 졸피뎀 CR(controlled release)은 졸피뎀의 서방형 제제로, 불면증 치료를 위해 개발된 약물이다. 졸피뎀 CR의 반감기는 약 4.5시간 정도로, 졸피뎀과 달리 수면 개시와 수면 유지 모두에 효과적이지만 졸피뎀에 비해 다음날 잔여 졸림이 좀 더 주의하여야 한다. 불면증 치료를 위해 졸피뎀은 일반적으로 5~10mg을 취침 직전에 복용하며 서방형 제제의 경우 6.25 혹은 12.5mg을 취침 전 복용한다.

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졸피뎀은 불면증 치료에 매우 효과적이지만 부작용 및 의존성과 남용의 위험이 존재하기 때문에 신중하게 접근해야 한다. 비교적 흔한 부작용인 어지러움과 메스꺼움 외에도, 다음날의 잔여 졸림과 단기 기억 상실, 그리고 운전, 식사 등 수면 중 이상행동 등의 부작용에 주의해야 한다. 미국식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)은 특히 여성에게서 약물 대사가 더 느리다는 연구 결과에 따라, 2013년에 졸피뎀의 권장 용량을 낮추도록 지침을 조정했다. 여성의 경우, 졸피뎀의 권장 초기 용량은 5mg으로 낮춰졌으며, 서방형 제제의 경우 6.25mg이 권장된다. 남성의 경우에도 낮은 용량에서 시작하는 것이 권장되며, 최근 우리나라 식품의약품안전처에서도 생애 첫 투여의 경우 졸피뎀과 졸피뎀 CR의 용량을 의무적으로 각각 5mg과 6.25mg으로 하는 의약품 허가 고시 개정안에 대해 관련 단체의 의견을 수렴하고 있다.

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에스조피클론(Eszopiclone)

에스조피클론은 수면을 빠르게 유도한다. 복용 후 약 1시간 이내에 효과가 나타나며, 수면 개시에 도움을 준다. 에스조피클론의 반감기는 약 6시간 정도로, Z-약물들 중에 비교적 긴 반감기를 가지고 있어, 수면 중간에 깨어나는 현상을 줄이고 수면을 유지하는 데 효과적이다. 에스조피클론의 일반적인 초회 용량은 1mg이며, 이 용량으로 잠들기 어려운 경우 2mg까지 증량할 수 있다. 수면 유지가 필요한 경우 3mg까지 용량을 늘릴 수 있다. 하지만 3mg 복용 시 다음 날 아침까지 졸림이 지속될 수 있으므로, 주의하여야 한다. 에스조피클론은 수면의 효율(efficiency, 수면시간/침대에 누워있는 시간) 면에서 Z-약물들을 포함한 다양한 수면용 약제 중 우수한 것으로 알려져 있다. 서파수면(slow wave sleep, SWS)을 증가시키고, 수면 단계의 정상적인 패턴을 유지하도록 돕는다.

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에스조피클론의 특징적인 부작용으로는 입안의 쓴맛이 흔하기 때문에 처방 시 환자에게 설명하는 것이 의사-환자 관계 및 약물순응도에 도움이 된다. 에스조피클론은 특히 입안의 쓴맛을 감지하는 미각 수용체와 강하게 결합하는 성질이 있어 이에 따라 약물을 복용한 후 몇 시간 동안, 특히 아침에 깨어났을 때 쓴맛이 지속될 수 있다. 이는 약물이 완전히 분해되기 전까지 지속될 수 있다. 물 섭취나 가벼운 간식 혹은 양치질이나 구강청결제 등의 사용으로 쓴맛을 다소 완화할 수 있다. 에스조피클론을 복용 후 나타나는 쓴맛은 불쾌하지만, 약물의 효과를 크게 저해하지 않으며, 일시적인 부작용으로 간주한다. 그럼에도, 이 증상으로 인해 환자가 불편하다면, 용량 조절이나 약물 변경에 대해 고려할 수 있다. 그 외 에스조피클론의 부작용으로는 다음날의 졸림 및 피로감, 어지러움, 혼란, 기억 상실, 이상행동 등이 있다.

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잘레플론(Zaleplon)

잘레플론은 복용 후 20분 이내에 효과가 나타나면서 빠르게 수면을 유도한다. 또한 체내에 빨리 흡수되고 생체이용률이 30%이며 주로 신장으로 배설된다. 또한 반감기가 약 1시간으로 Z-약물 계열의 수면제 중 가장 짧다. 잘레플론은 이러한 특성으로 인해 신속하게 수면을 유도하지만, 수면 유지에는 큰 영향을 미치지 않는다. 잠에서 깨어난 후 재수면이 어려울 때도 복용할 수 있다. 단, 최소 4시간 이상의 수면 시간이 남아 있을 때만 복용하는 것이 안전하다. 잘레플론의 일반적인 권장 용량은 10mg으로, 취침 직전에 복용한다. 최대 용량은 하루 20mg을 초과하지 않도록 한다. 약물의 효과는 빠르게 나타나므로, 침대에 들어가서 즉 복용하는 것이 좋다. 또한 이에 따라 다음날 졸림의 부작용이 상대적으로 적다. 노인 일부 환자에게서는 5mg의 저용량으로 시작할 수 있다. 잘레플론의 이상 반응으로는 두통, 현기증, 복통, 눈 통증, 월경통, 감각이상 등이 알려져 있다.

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결론

바르비투르산(Barbiturates)은 20세기 초반부터 사용된 수면제로, 수면과 진정 효과를 가지며, 항경련, 마취 등 여러 가지 의학적 목적으로 사용되었다. 하지만 1950~1960년대에 약물의 중독성과 금단 증상, 치명적인 과다복용 등의 위험이 대두되었고 이에 따라 바르비투르산의 사용이 줄어들었다. 벤조디아제핀은 바르비투르산의 부작용 문제를 해결하기 위해 개발된 약물 그룹으로, 보다 안전하고 효과적인 수면 및 진정제를 목표로 했다. 1980~1990년대에 벤조디아제핀은 수면제, 불안장애 치료제, 항경련제 등으로 널리 사용하였으나, 장기 사용 시 의존성과 금단 증상 문제가 여전히 보고되었다. Z-약물은 벤조디아제핀 계열의 약물보다 안전한 수면제를 개발하기 위해 연구된 약물로, 주로 수면 유도에 초점을 맞추고 있다. Z-약물은 주로 수면 유도 및 유지에 사용되며, 벤조디아제핀보다 부작용과 의존성 위험이 적다. 하지만 장기 사용 시 여전히 주의가 필요하다. 졸피뎀은 불면증 치료제로 가장 널리 처방되고 있는 Z-약물로 다양한 제형이 개발되어 있어, 수면의 개시 및 유지에 모두에 유용하나, 야간 행동 장착 등의 부작용에 주의해야 한다. 에스조피클론은 수면의 개시 및 유지 모두에 유용하며 수면의 질과 효율을 개선하는 것으로 알려져 있다. 하지만, 이러한 효과를 잘 활용하기 위해서 환자에게 특유의 입안 쓴맛에 대한 설명이 필요하다. 잘레플론은 Z-약물 중 작용의 발현이 가장 빠르고, 짧은 반감기로 인해 수면 개시와 중간에 깨어났을 때 재수면을 위해 활용될 수 있는 특징이 있다. 이러한 특징을 잘 알고 활용한다면 다양한 임상 상황에서 불면증으로 고통받는 환자들의 수면을 개선할 수 있을 것이다.

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Reference

• The Z-Drugs Zolpidem, Zaleplon, and Eszopiclone Have Varying Actions on Human GABAA Receptors Containing γ1, γ2, and γ3 Subunits, Front Neurosci. 14: 599812 (2020)

• Zopiclone, zolpidem and zaleplon: get your ‘zzz’s’ without affecting performance the next day. Drugs Ther. Perspect 20: 16–18 (2004)

• Comparative efficiency and safety of hypnotics for insomnia; a systemic review and network meta-analysis, SLEEPJ 1–9 (2021)

• Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic insomnia in Adults; An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline, J Clin. Sleep Med. 13(2): 307–349 (2017)

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